Một nghiên cứu được kéo dài 13 năm tìm ra “suối nguồn tươi trẻ” cùng với cách để khai thác nó

Vào ngày 12 tháng 1 năm 2023, một nghiên cứu chấn động thế giới đã được công bố và với việc tìm ra suối nguồn tươi trẻ, nó đã thay đổi cách suy nghĩ của chúng ta về sự lão hóa. Nếu bạn nghĩ rằng lão hóa là một quá trình tất yếu của tự nhiên và tiêu đề của bài viết này là một trò lửa đảo thì có thể những thông tin tóm tắt sau đây của nghiên cứu mới này sẽ thay đổi quan điểm của bạn.

Những khám phá tiên phong này là kết quả của nhiều những thí nghiệm khác nhau được thực hiện trong thập kỷ qua. Nó đại diện cho một cột mốc quan trọng thay đổi cách thiết kế các nghiên cứu về lão hóa của các nhà khoa học trong tương lai, và cũng có thể hỗ trợ tạo ra một phương pháp tiếp cận thống nhất trong việc điều trị những căn bệnh do tuổi tác gây ra.

Tóm lại …

Đội ngũ tác giả của bài báo này đã sử dụng một phép ẩn dụ khéo léo, giàu sức gợi để phác thảo những phát hiện chính của nghiên cứu tương đối phức tạp này

• Có thể coi bộ gen của động vật có vú như là phần cứng sinh học của chúng ta
• Vậy epigenome sẽ là phần mềm. Nó không ảnh hưởng tới phần cứng mà nó tác động tới cách mà chúng ta sử dụng phần cứng của mình.
• Cho đến bây giờ, chúng ta vẫn nghĩ rằng tổn thương ở phần cứng (tổn thương DNA) là nguyên nhân chính dẫn đến lão hóa
• Nhưng kết quả của nghiên cứu này lại chỉ ra điều đối lập. Dường như phần mềm mới là thứ thúc đẩy quá trình lão hóa sinh học. Các nhà nghiên cứu gây ra tổn thương ở phần mềm của chuột trong khi đảm bảo rằng phần cứng của nó không bị ảnh hưởng. Họ đã quan sát được một hiện tượng chấn động, ở những con chuột này đã xảy ra sự tăng tốc lão hóa.

Nhưng còn hơn thế nữa:

• Ngoài ra, họ sử dụng liệu pháp gen để tái tạo phần mềm của những con chuột về trạng thái khi trước, khỏe mạnh hơn.
• Họ không biết liệu việc này có hiệu quả không nhưng nó đã thành công, thí nghiệm cho thấy những tế bào của những con chuột có duy trì một bản sao lưu phần mềm của chúng.
• Nếu phần mềm của chúng bị hư hại do quá trình lão hóa tự nhiên, chúng ta có thể đảo ngược nó theo một cách đơn giản thông qua việc sử dụng bản sao lưu của tế bào.

Nhìn chung, đây là một tin đáng mừng, vì sửa chữa phần mềm thì dễ dàng hơn nhiều so với sửa chữa hoặc thay mới phần cứng. 

Từ vựng:

Để có thể tận dụng được những thông tin trong nghiên cứu bên dưới, chúng tôi khuyên bạn nên làm quen với các thuật ngữ sau

Bối cảnh nghiên cứu:

Nghiên cứu quốc tế được đặt tên là “Sự hao hụt thông tin biểu sinh là nguyên nhân gây lão hóa ở động vật có vú” đã được thực hiện trong 13 năm và cuối cùng được công bố vào ngày 12 tháng 1 trên Tạp chí Cell Journal. Nó được viết bởi một đội ngũ quốc tế, bao gồm David Sinclair, giáo sư di truyền học tới từ Trường Y Harvard, người nổi tiếng với nghiên cứu đột phá về lão hóa và việc bổ sung 1 gam NMN hàng ngày. Ấn phẩm này nêu chi tiết về nhiều thí nghiệm được tiến hành để xác định nguyên nhân lão hóa ở cấp độ phân tử

Tiến sĩ Sinclair dùng thực phẩm bổ sung nào? Tìm hiểu thói quen kéo dài tuổi thọ của ông

Những phát hiện trước đây và giả thuyết RCM

• Các nhà nghiên cứu trước đây đã liên hệ quá trình lão hóa với sự đứt gãy chuỗi DNA kép, xảy ra ở khoảng 10 đến 50 tế bào một ngày
• Tuy nhiên trong thời gian gần đây, đã có nhiều câu hỏi về việc liệu các đột biến gen có phải là yếu tố chính dẫn đến quá trình lão hóa hay không. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng việc lão hóa không chỉ có như vậy. 
• Nhiều loại tế bào trưởng thành hơn được phát hiện có rất ít đột biến và một số con chuột hoặc người không bị lão hóa sớm.
• Ngoài ta, kết quả nghiên cứu về nấm men từ năm 1977 gợi ý rằng sự mất đi của thông tin biểu sinh có thể mới là nguyên nhân chính gây ra lão hóa chứ không phải do di truyền
• Kết quả là, những thay đổi biểu sinh cũng tương quan với quá trình lão hóa ở động vật như ruồi, giun và chuột trũi.

Điều này khiến Tiến sĩ Sinclair và nhóm của ông tạo ra ra giả thuyết RMC ( tái bản địa hóa chất điều chỉnh nhiễm sắc thể )

Giả thuyết RMC cho rằng sự lão hóa ở tế bào động vật là kết quả của sự mất thông tin biểu sinh và mạng lưới phiên mã theo thời gian. Cơ chế cơ bản gây ra điều này đã phát triển để cùng điều chỉnh phản ứng của chúng ta đối với các tổn thương tế bào như đứt gãy DNA kép (DSB)

Cách ICE kiểm tra giả thuyết RCM

Để kiểm tra giả thuyết này, các nhà nghiên cứu đã phát triển những phương pháp mà ở đó thông tin biểu sinh bị phân hủy rồi tái tạo trong cả ống nghiệm (trong tế bào) và cơ thể sống (ở chuột).

Thí nghiệm quan trọng nhất bao gồm việc tạo ra các nứt gãy tạm thời trong DNA của chuột thí nghiệm. Những vết nứt này được thiết kế để bắt chước những đứt gãy cấp độ thấp trong nhiễm sắc thể xảy ra trong tế bào của chúng ta và ở tế bào của những con chuột này hàng ngày theo thời gian dưới tác động của việc tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, hóa chất, tia vũ trụ và các yếu tố môi trường khác.

Ghi nhớ rằng họ muốn kiểm tra xem những thay đổi biểu sinh ảnh hưởng đến quá trình lão hóa như thế nào, vì vậy những tổn thương này này được thiết chỉ để thay đổi epigenome, vì vậy chúng không được thực hiện trong vùng mã hóa DNA của chuột để ngăn ngừa đột biến gen (tức là các đứt gãy không gây đột biến)

Phương pháp mới được phát triển tạo ra những tổn thương vỡ nhiễm sắc thể có chủ ý này được gọi là hệ thống ICE. Các đối tượng thử nghiệm theo đó được đặt tên là là chuột ICE.

Vì vậy, nếu giả thuyết RCM là chính xác, những đứt gãy gây đột biến này sẽ tăng tốc độ lão hóa biểu sinh của chuột ICE và cũng tăng tốc các đặc điểm liên quan đến tuổi tác khác khi so sánh với họ hàng gần của chúng (nhóm kiểm soát không bị can thiệp gen) .

Vậy, điều gì đã xảy ra sau khi những con chuột bị can thiệp gen?

Lúc đầu, hành vi, mức độ hoạt động và tiêu thụ thực phẩm của chúng không khác biệt so với với các nhóm kiểm soát. Sau khi bị gián đoạn, các yếu tố biểu sinh chỉ đơn giản là chuyển trọng tâm của chúng từ việc điều chỉnh các gen sang điều phối việc sửa chữa các đứt gãy DNA. Sau khi vết đứt được sửa chữa, chúng quay trở lại công việc cũ là điều hòa gen.

Tuy nhiên, sau 1 tháng thực hiện ICE, một số thay đổi bắt đầu diễn ra. Những con chuột ICE bị rụng lông và mất sắc tố trên mũi, tai, bàn chân và đuôi. Những thay đổi sinh lý này thường xảy ra ở những con chuột trung niên.

Sau 10 tháng, những con chuột ICE cũng giảm trọng lượng cơ thể, có tỷ lệ trao đổi chất trong hô hấp thấp hơn và ít chuyển động hơn trong bóng tối. Tất cả đặc điểm trên là điển hình cho thấy tuổi già ở chuột. Những phát hiện dưới kính hiển vi cũng ủng hộ những quan sát này: các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các yếu tố biểu sinh nói trên không quay trở lại công việc của chúng sau khi sửa chữa các đứt gãy DNA. Điều này dẫn đến sự hỗn loạn và trục trặc trong epigenome.

Mặc dù chúng ta có thể khá chắc chắn rằng trên thực tế, những con chuột ICE đã già đi nhanh hơn. Các nhà nghiên cứu đã tiến thêm một bước và sử dụng một công cụ đo được phòng thí nghiệm của họ phát triển, cho phép họ đo tuổi sinh học của chuột. Đồng hồ methyl hóa DNA có thể được sử dụng trên tế bào, mô hoặc sinh vật. Tuổi sinh học của chuột ICE cao hơn đáng kể so với nhóm kiểm soát.

Tóm lại, thí nghiệm cho thấy những đứt gãy DNA không gây đột biến ở chuột giống với những đứt gãy DNA hàng ngày:

• Tăng tốc độ lão hóa được biểu thị bằng những thay đổi sinh lý, chẳng hạn như rụng tóc, mất sắc tố, giảm trọng lượng cơ thể, giảm chuyển động trong bóng tối và RER (tỷ lệ trao đổi hô hấp) thấp hơn
• Tăng tốc độ lão hóa được xác định bởi đồng hồ methyl hóa DNA đo tuổi tác theo sinh học chứ không theo thời gian
• Ảnh hưởng tiêu cực đến nền biểu sinh khi các yếu tố biểu sinh không quay trở lại quy định DNA sau khi điều chỉnh sửa chữa các đứt gãy DNA gây ra.

Những kết quả này tương đồng với các giả định trong giả thuyết RCM.

hình ảnh từ trang CellPress

Sự tái sinh ở chuột ICE

Tuy nhiên, tại thời điểm này, các nhà nghiên cứu vẫn chưa thể chắc chắn rằng đột biến DNA không gây ra những tác động này. Để loại trừ khả năng này, họ phải thiết lập lại epigenome trong cả thí nghiệm trên cơ thể sống và trong ống nghiệm.

Để tiến hành “liệu pháp gen” này để khôi phục bộ gen biểu sinh, họ đã sử dụng ba gen được gọi là Oct4, Sox2 và Klf4. Bộ ba này được gọi là OSK. Những gen này thường được kích hoạt trong quá trình phát triển phôi và hiện diện tự nhiên trong tế bào gốc. Chúng giúp các tế bào trưởng thành trở lại trạng thái trẻ trung hơn.

Sự thật thú vị: Vào năm 2020, phòng thí nghiệm của Sinclair đã có thể khôi phục thị lực ở những con chuột mù trong phòng thí nghiệm bằng cách sử dụng ba gen này

Kết quả của liệu pháp gen này

Các mô và cơ quan của chuột ICE đã được khôi phục thành công về trạng thái khỏe mạnh khi chúng còn trẻ. Chúng tôi chưa tìm ra cơ chế của việc này, nhưng tất cả những gì chúng tôi biết là nó có hoạt động. Chúng tôi cũng biết rằng cần có bản sao lưu để khôi phục dữ liệu. Vì bản sao lưu không thể nằm trong gen OSK nên nó phải nằm trong tế bào động vật có vú của chuột ICE. Nói cách khác: Các tế bào của chuột chứa một nguồn khôi phục sự trẻ trung tiềm năng, và chúng tôi đã tìm ra cách để khai thác nó!

Bài học rút ra

Hàng loạt thí nghiệm của nhà nghiên cứu xác nhận rằng nguyên nhân chính của lão hóa không phải là sự thay đổi DNA. Thay vào đó, lão hóa dường như được thúc đẩy bởi những thay đổi trong cấu trúc của chất nhiễm sắc, đây là yếu tố biểu sinh chịu trách nhiệm hình thành nhiễm sắc thể.

Đối với các nhà nghiên cứu chống lão hóa, những phát hiện mới này cực kỳ mới mẻ và thú vị vì việc điều khiển các phân tử kiểm soát các yếu tố biểu sinh sẽ dễ dàng hơn nhiều so với việc đảo ngược các đột biến DNA. Nghiên cứu cho thấy chúng ta có thể kiểm soát chính xác tuổi của chuột. Chúng ta có thể tăng tốc, làm chậm hoặc đảo ngược nó theo ý muốn.

Công bố tiếp tục cho thấy rằng các tế bào động vật có vú của chuột lưu một bản sao lưu thông tin biểu sinh của chúng. Bằng cách sử dụng ba gen được gọi là OSK, epigenomes đã được khôi phục về trạng thái trẻ trung bằng cách sử dụng bản sao dự phòng này.

Liệu pháp gen ICE và OSK có hiệu quả ở người không?

Chuột thí nghiệm có nhiều điểm tương đồng với con người về di truyền học và sinh lý học. Tuy nhiên, cũng có sự khác biệt lớn giữa hai loài cần phải được lưu ý khi giải thích kết quả của các nghiên cứu lâm sàng.

Một điểm khác biệt chính là chuột có tuổi thọ ngắn hơn nhiều so với con người, điều này có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và tiến triển của một số loại bệnh. Ngoài ra, kích thước và tổ chức của một số cơ quan, chẳng hạn như não, có sự khác biệt giữa hai loài.

Mặc dù có những khác biệt này, nhiều quá trình tế bào và phân tử xảy ra ở chuột cũng tương tự như ở người, khiến chúng trở thành mô hình hữu ích để nghiên cứu các bệnh ở người. Vì con người và chuột rất giống nhau ở cấp độ tế bào (cả hai đều là tế bào động vật có vú), nên có khả năng tế bào người cũng có các bản sao dự phòng của bộ gen biểu sinh của chúng.

Tương lai xa hơn …

Phương pháp ICE là một cột mốc quan trọng cho nghiên cứu chống lão hóa. Các thí nghiệm trong tương lai về bộ gen biểu sinh của chuột có thể sẽ tiết kiệm chi phí và thời gian hơn, vì chuột ICE bước vào “tuổi già” chỉ sau sáu tháng thay vì 1,5 đến 2 năm như thông thường.

Các thí nghiệm tiếp theo nên được tiến hành để xác định cách mà liệu pháp gen OSK tạo ra “chương trình trẻ hóa” đáng chú ý được quan sát thấy ở chuột. Có lẽ có thể xác định được những cách khác, hiệu quả hơn để khôi phục bản sao lưu biểu sinh.

Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng ấn phẩm này sẽ không chỉ truyền cảm hứng cho các nhà khoa học tìm hiểu sâu hơn về cách kiểm soát tuổi sinh học của chúng ta mà còn để ngăn ngừa các bệnh và tình trạng liên quan đến tuổi trưởng thành, chẳng hạn như bệnh tiểu đường loại 2, bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh tim mạch (kẻ giết người số 1 phần lớn quốc gia).

Một thử nghiệm đầy tiềm năng trên người về việc bổ sung NMN: hãy tiếp tục tìm hiểu về nghiên cứu đầy hứa hẹn này về NMN.